Rapport spécial: Insider allègue qu'Eli Lilly a bloqué ses efforts pour sonner l'alarme sur l'usine de drogue américaine

De Marisa Taylor, Dan Levine

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(Reuters) – Par un matin de printemps frais en 2019, Amrit Mula est arrivée dans son bureau de l'usine du géant pharmaceutique Eli Lilly and Co à Branchburg, New Jersey, pour trouver un tiroir de bureau ouvert qu'elle avait gardé verrouillé. Ses dossiers manquaient.

Mula était l'un des principaux responsables des ressources humaines de ce qui était l'une des plus grandes usines de biotechnologie des États-Unis. Au fil des ans, elle avait enquêté sur des plaintes d'employés concernant des problèmes de fabrication liés à plusieurs médicaments, y compris Trulicity, le médicament phare de l'entreprise contre le diabète, selon des documents internes de l'entreprise et des courriers électroniques examinés par Reuters.

Parmi les allégations les plus graves : Des dossiers avaient été falsifiés ou détruits à la suite d'erreurs de fabrication. Dans un cas, selon des courriels de 2018 parmi des dirigeants, les documents d'assurance qualité mandatés par l'entreprise manquaient pour Trulicity, qui, selon les documents de sécurité, a généré plus de 4 milliards de dollars de ventes en 2019.

Peu de temps après que Mula a découvert que ses dossiers avaient disparu ce jour-là, son patron lui a dit que Lilly supprimait son poste à l'usine de Branchburg, où elle avait travaillé près de 15 ans, selon une lettre confidentielle de "demande" des avocats de Mula aux avocats de Lilly datée du 30 décembre 2019.

La lettre, qui demande des dommages-intérêts non spécifiés, dépeint Mula comme une lanceuse d'alerte de bonne foi qui a pressé à plusieurs reprises ses supérieurs de résoudre de graves problèmes à l'usine, notamment des pénuries de personnel, une mauvaise formation et la destruction et la falsification de dossiers. Ses demandes, selon la lettre et la correspondance interne, ont été minimisées, ignorées et parfois bloquées.

Lorsqu'elle a persisté, Lilly a répondu en la "marginalisant, en la harcelant et finalement en la licenciant", selon la mise en demeure. Mula n'a pas poursuivi son ancien employeur.

Reuters n'a pas pu vérifier de manière indépendante chaque affirmation contenue dans la lettre. Cependant, sur la base de la correspondance interne et d'autres documents de l'entreprise examinés par les journalistes, Mula a reçu à plusieurs reprises des plaintes et soulevé des inquiétudes sur tout, du contrôle de la qualité à la tenue de registres avec une foule de gestionnaires et de cadres de Lilly. Trois anciens ouvriers d'usine qui ont parlé à Reuters sous couvert d'anonymat ont déclaré que ces problèmes étaient endémiques à Branchburg, et les inspecteurs de la Food and Drug Administration des États-Unis ont identifié plus tard certaines des mêmes préoccupations là-bas.

"Je faisais juste mon travail", a déclaré Mula à Reuters, refusant de commenter davantage.

La lettre de mise en demeure et les pièces justificatives offrent un aperçu rare de l'intérieur d'une grande entreprise pharmaceutique - l'une des plus grandes au monde - alors qu'elle est aux prises avec des allégations de graves violations de fabrication, qui peuvent survenir dans les coulisses sans faire l'objet d'une enquête et d'un traitement rapides par une entreprise ou la FDA.

L'industrie pharmaceutique est devenue de plus en plus dépendante des médicaments biologiques à prix élevé, comme ceux fabriqués à Branchburg, pour ses profits. Fabriqués à partir d'organismes vivants, les produits biologiques sont difficiles et coûteux à produire, et les lots sont particulièrement sujets à la contamination microbienne.

Dans un communiqué, la porte-parole de Lilly, Kathryn Beiser, a déclaré que l'entreprise avait mis en place des systèmes d'assurance qualité « rigoureux » et accueillait les commentaires des employés.

Lilly travaille en étroite collaboration avec la FDA pour répondre aux préoccupations concernant l'usine, a déclaré Beiser, et le fabricant de médicaments a volontairement mené un examen rétrospectif de cinq ans qui n'a trouvé aucun impact sur la qualité des produits de Branchburg.

Lilly a "des politiques et des procédures de longue date qui permettent - et encouragent - les individus à fournir des informations sur tout problème ou préoccupation potentiel sans crainte de représailles", a déclaré Beiser. "Nous renforçons et renforçons en permanence une culture dans laquelle nos employés peuvent être fiers de notre travail, afin qu'en retour, les médecins et les patients puissent avoir confiance que les produits de Lilly ont été fabriqués de manière éthique, appropriée et sûre."

Beiser n'a pas spécifiquement abordé les questions soulevées par Mula.

Mardi, plusieurs jours après avoir reçu des questions détaillées de Reuters, Lilly a annoncé le départ à la retraite de deux vice-présidents principaux : Myles O'Neill, qui dirige les opérations de fabrication de Lilly, et Melissa Barnes, qui est responsable de l'éthique et de la conformité.

Beiser a déclaré que les départs à la retraite étaient "des changements planifiés de longue date qui reflètent le solide processus de planification de la relève de Lilly" et que l'entreprise est reconnaissante des contributions "énormes" des dirigeants. O'Neill et Barnes n'ont pas répondu aux e-mails demandant des commentaires.

Les documents internes de Lilly décrivent une usine où un travailleur s'est plaint en majuscules d'être "FATIGUÉ ET SURCHARGE" ; où des produits chimiques et des ingrédients de qualité inférieure ont simplement été jetés et non déclarés comme requis ; où les risques pour la sécurité comprenaient le risque d'électrocution par des fils sous tension ; et où les dossiers d'assurance qualité ont disparu ou ont été trafiqués. Dans un cas, selon un e-mail de 2018 parmi les managers, les travailleurs ont fouillé les ordures pour trouver les enregistrements de fabrication manquants.

La FDA exige que les sociétés pharmaceutiques suivent de près ces documents, notamment en enregistrant tout écart par rapport aux procédures obligatoires. Les exigences en matière de tenue de registres sont essentielles pour garantir la qualité des médicaments, car les défauts peuvent ne pas être évidents pour les consommateurs ou les médecins, ont déclaré à Reuters des experts pharmaceutiques et réglementaires. La FDA exige également que les entreprises embauchent suffisamment de personnel et les forment correctement pour garantir le respect de la réglementation.

En tant que directeur associé des RH et des relations avec les employés depuis 2011, Mula a été chargé d'enquêter sur les problèmes en milieu de travail, y compris les plaintes de fabrication. Ce faisant, elle a rencontré à plusieurs reprises un manque de coopération ou un refus de la part de ses patrons, selon des courriels contemporains, des notes de réunion manuscrites de Mula et des extraits d'une plainte interne pour représailles qu'elle a déposée auprès de l'entreprise en décembre 2018.

"Je soutiens que la motivation (des dirigeants) était de discréditer et de me dissuader de mener à bien les enquêtes qui donnaient des résultats défavorables", a-t-elle écrit dans la plainte interne, extraite du courrier électronique du 19 février 2019 adressé à son supérieur direct.

Parfois, ses patrons ont agi sur ses recommandations ou ont dit qu'ils transmettraient ses préoccupations à la chaîne de direction, selon une correspondance interne.

Mais les problèmes sont restés en grande partie. Des mois après le départ de Mula, les inspecteurs de la FDA ont cité certaines des mêmes lacunes qu'elle avait signalées pendant son mandat et décrites dans sa mise en demeure. Par exemple, les inspecteurs ont constaté qu'à plusieurs reprises, lorsque de graves problèmes de qualité de fabrication se sont produits - y compris dans le cas des ingrédients Trulicity - "l'entreprise n'a pas mené d'enquête détaillée", selon un rapport de la FDA du 21 août 2020.

Dans l'ensemble, la FDA a classé les conclusions de ses inspecteurs à l'usine comme "action officielle indiquée" ou OAI, la catégorie de violations la plus grave, selon la correspondance de la FDA et les rapports examinés par Reuters. Si les problèmes ne sont pas corrigés, une découverte de l'OAI peut conduire à l'interdiction par la FDA de la vente de médicaments fabriqués dans l'établissement, ont déclaré à Reuters des experts en qualité des médicaments. La découverte est la sanction la plus grave que Lilly ait reçue depuis environ 12 ans et n'est émise que dans 7% des inspections d'usines américaines, selon les archives de la FDA. L'agence n'a pas pris d'autres mesures publiques.

Même ainsi, la FDA a annoncé l'année dernière qu'un anticorps fabriqué à l'usine de Lilly appelé bamlanivimab pourrait être utilisé pour traiter le COVID-19 en cas d'urgence. Après ses inspections à Branchburg, la FDA a demandé à un laboratoire indépendant de tester des lots du traitement qui y était effectué.

La FDA a refusé de commenter, affirmant qu'elle ne discutait généralement pas de son dialogue avec les entreprises individuelles. Les rapports d'inspection examinés par Reuters ont été fortement expurgés par l'agence pour protéger les secrets commerciaux et les informations financières de l'entreprise.

Trois experts externes qui ont examiné les dossiers d'inspection de la FDA pour Reuters ont déclaré que de telles violations de fabrication pourraient éroder la puissance, la pureté ou la sécurité des médicaments. Il est crucial d'enregistrer les températures et les temps de traitement des médicaments et les matières premières utilisées, a déclaré Susan Bain, professeure adjointe de sciences réglementaires et de qualité à l'Université de Californie du Sud, qui a déjà effectué des inspections d'usine par la FDA.

Sur la base de son examen des dossiers d'inspection de la FDA, elle a décrit l'assurance qualité à l'usine de Branchburg comme "tellement hors de contrôle que c'en est effrayant".

"En fin de compte, vous ne savez pas ce qui s'est passé", a ajouté Bain.

L'usine de Lilly à Branchburg se trouve à l'épicentre de la fabrication de médicaments aux États-Unis, avec de nombreux concurrents de l'entreprise à proximité.

Mula y est allée travailler en 2004, lorsque l'usine appartenait à ImClone Systems, alors impliquée dans un scandale de délit d'initié impliquant la célèbre femme d'affaires Martha Stewart. Quatre ans plus tard, Eli Lilly a acheté l'entreprise et l'usine pour 6,5 milliards de dollars.

Depuis lors, les produits biologiques produits à Branchburg sont devenus de plus en plus importants pour les résultats de Lilly. Les produits biologiques ne sont pas aussi facilement copiés par les concurrents que les produits pharmaceutiques conventionnels et peuvent donc rester rentables plus longtemps.

Lilly a développé Trulicity alors que les diagnostics de diabète de type 2 explosaient dans le monde entier. Le médicament largement annoncé, introduit en 2014, est prescrit pour aider à abaisser la glycémie et réduire, ou éviter, le besoin d'injections régulières d'insuline. Trulicity, qui est injecté chaque semaine, peut également aider à perdre du poids, selon un site Web promotionnel de Lilly.

Après que David Ricks soit devenu PDG en 2017, il a cherché à réduire les coûts grâce à une réduction globale d'environ 3 500 employés, soit environ 8 % du personnel de Lilly. De nombreux employés ont pris des retraites anticipées et un haut responsable du contrôle de la qualité de l'usine du New Jersey est parti.

De moins en moins d'employés de l'usine de Branchburg étaient disponibles pour préparer les ingrédients essentiels utilisés dans la fabrication de médicaments, ont déclaré à Reuters trois personnes qui travaillaient dans l'usine. En outre, de nombreux travailleurs se sont vu confier des tâches supérieures à leur expérience et à leur niveau de formation, ont-ils déclaré.

Ricks a renvoyé les questions de Reuters à un porte-parole de Lilly.

Le processus de fabrication des produits biologiques est complexe et délicat ; chaque étape et ingrédient est étroitement contrôlé. Les médicaments commencent sous forme de cellules dans de grandes cuves où ils sont alimentés en ingrédients pour les aider à se multiplier. Ensuite, les lots sont purifiés dans une série de conteneurs avec des substances pour les rendre aptes à l'absorption humaine. Les travailleurs dans les zones stériles doivent porter un équipement de protection couvrant tout leur corps. Même la desquamation des cellules cutanées a été citée comme une source possible de contamination à Branchburg, selon une plainte d'un employé de 2018.

Les tâches critiques nécessitaient souvent au moins deux personnes - une pour effectuer une étape et une autre pour vérifier qu'elle avait été effectuée correctement. Dans certains cas, les travailleurs ont indiqué qu'ils n'avaient pas de superviseurs avec qui vérifier comment gérer correctement la contamination ou l'élimination des matériaux inutilisables.

"ARRÊTEZ CETTE STUPIDITÉ"

En 2018, de graves plaintes d'ouvriers d'usine et des allégations de violations de la fabrication s'accumulaient sur le bureau de Mula, selon les dossiers internes de Lilly examinés par Reuters.

Le 9 août, un employé anonyme a appelé la ligne directe d'éthique et de conformité de Lilly pour signaler que la dotation en personnel inadéquate et le taux de roulement élevé étaient un problème à Branchburg, conduisant à un "environnement stressant accru parce que les employés gèrent plusieurs tâches à la fois", selon une plainte enregistrée par le centre d'appels de la ligne directe.

À peu près à la même période, selon des courriels, Mula a été informée que la contamination ou d'autres erreurs dans au moins neuf cas ont conduit à la mise au rebut d'ingrédients ou d'autres matériaux. Selon les e-mails, Mula soupçonnait dans certains cas que les articles avaient été mal éliminés ou « jetés » à l'intérieur de l'usine.

Deux des incidents de 2018 impliquaient Trulicity, a déclaré Mula à son superviseur, Richard Ruth, dans des courriels en février suivant. Au total, Mula a déclaré qu'au moins 2 millions de dollars de matériaux pour divers médicaments avaient été perdus dans le dumping, selon un e-mail qu'elle a envoyé à un supérieur des ressources humaines, Efraim Ortiz, qu'elle a remercié d'avoir confirmé ce chiffre.

Ortiz et Ruth ont refusé de commenter et ont posé des questions à un porte-parole de l'entreprise.

Le 1er octobre 2018, Mula a reçu la plainte d'un employé d'usine non identifié en majuscules par courrier interne, la suppliant de l'aider.

"NOUS SOMMES FATIGUÉS ET SURCHARGES ET N'AVONS PAS ASSEZ DE PERSONNES TRAVAILLANT SUR LE SOL", a-t-il déclaré. "VEUILLEZ NOUS SOUTENIR ET ARRÊTER CETTE STUPIDITÉ."

Le 11 octobre, Mula a demandé par e-mail à un responsable de l'assurance qualité si son unité avait suffisamment de personnel. La réponse : "Non."

Dans sa déclaration, la porte-parole de Lilly, Beiser, a déclaré que la société s'assure que la dotation en personnel de tous ses sites est appropriée, et Branchburg n'a connu que des variations marginales dans les niveaux de dotation au cours des six dernières années. Elle n'a pas divulgué de chiffres précis.

Le directeur de l'usine de l'époque, Victor Cruz, et d'autres dirigeants de Branchburg se sont parfois engagés à coopérer avec les multiples demandes de renseignements de Mula, selon la correspondance par e-mail. Mais certains des cadres ont également suggéré à Mula qu'il n'y avait pas de problème de qualité à l'usine, ou lui ont conseillé de laisser les responsables de l'unité de qualité dédiée de Lilly résoudre les problèmes.

"Nous ne procéderions à l'exécution d'aucune opération de fabrication si nous n'avions pas le personnel formé pour effectuer cette opération", a écrit Liz Gosen, alors vice-présidente des opérations de fabrication de Branchburg, à Mula dans un e-mail d'octobre 2018. "Ce serait une violation de nos procédures."

Mula a également fait part de ses inquiétudes concernant la dotation en personnel lors d'une réunion en octobre avec la vice-présidente de la qualité de Lilly, Leanne Hickman, selon des courriels entre les deux.

Le même jour, le directeur de l'usine, Cruz, a déclaré à Ruth qu'il ne pouvait plus travailler avec Mula, selon des e-mails. Plus tard, Mula a appris que Cruz avait annoncé lors d'une fête d'entreprise qu'elle allait être réaffectée ou supprimée, selon les e-mails.

Deux autres responsables avaient également déposé des plaintes contre Mula, l'accusant de dénigrer ses supérieurs et de répandre des rumeurs sur une affaire interne, selon les courriels.

Ruth a reconnu plus tard dans des e-mails à Mula que les plaintes des managers n'étaient pas fondées et avaient été rejetées.

Il a été "déterminé qu'il n'y avait pas eu de violation et qu'aucune autre action concernant les allégations portées contre vous" n'était nécessaire, a écrit Ruth en décembre 2018.

Cruz et Hickman n'ont pas répondu aux demandes de commentaires. Gosen a refusé de commenter.

Le 22 octobre, un directeur associé de l'usine a envoyé un e-mail à Mula et à deux autres pour signaler que les enregistrements d'une mise à niveau de fabrication de Trulicity étaient manquants. La recherche des dossiers impliquait "d'escalader et de passer au crible les ordures", a déclaré le directeur associé.

À ce moment-là, la demande mondiale suralimentée avait fait passer Trulicity au-dessus de trois autres médicaments Lilly - y compris le médicament contre la dysfonction érectile Cialis - pour devenir le best-seller de la société.

La pression sur Mula montait.

Dans des courriels de février 2019, un cadre supérieur de la fabrication, Darin Moody, a déclaré aux directeurs d'usine qu'il devait attester de la "conformité matérielle" au code de conduite "Livre rouge" de Lilly et aux politiques de l'entreprise.

Cependant, Mula a envoyé un e-mail à Ruth et Nellie Clark, qui avaient remplacé Cruz en tant que directeur de l'usine, le 5 février, disant qu'elle "ne peut pas confirmer avec intégrité que tous les cas (de Branchburg) ont été traités comme il convient" par l'équipe de direction de l'usine.

Mula a évoqué ce qu'elle a appelé "un exemple imprudent" en janvier 2019 qui n'avait pas fait l'objet d'une enquête : le nettoyage humide autour de fils électriques sous tension, posant un risque d'électrocution.

"Le fait que l'événement n'ait pas entraîné de décès est choquant", a écrit Mula.

Mula a dit à Ruth qu'elle avait été "exclue" d'une réunion avec les dirigeants de l'usine au sujet de l'incident.

"Je vous demanderais de me permettre de faire mon travail et d'examiner la situation malgré les rebuffades anticipées de Nellie (Clark) et d'Efraim (Ortiz)", a-t-elle écrit à Ruth.

Au départ, les directeurs d'usine recommandaient un coaching « verbal » pour les employés concernés. En fin de compte, Mula a réussi à obtenir des avertissements écrits, montrent les e-mails.

Dans une correspondance par e-mail de février, Mula a déclaré à Ruth que les responsables de niveau supérieur de Branchburg ne fournissaient pas les informations détaillées dont elle avait besoin pour mener ses enquêtes.

Clark n'a pas répondu aux demandes de commentaires.

Le 28 février 2019, Ruth a envoyé à Mula des nouvelles positives.

Ruth a dit à Mula qu'elle répondait "suffisamment" aux attentes et qu'elle recevrait une prime. Dans un e-mail ultérieur, il a félicité Mula pour son travail sur l'enquête sur les fils électriques : "Bravo, Amrit."

À peu près au même moment, cependant, le directeur de l'usine, Clark, a déclaré à Mula qu'elle était "mécontente" des conclusions de Mula concernant les violations et les recommandations de discipline, selon la lettre de mise en demeure de Mula.

Peu de temps après, selon la lettre, Mula a rencontré trois scientifiques de Lilly qui ont allégué que la société avait jeté un lot de Trulicity d'une valeur de 8 à 10 millions de dollars après que la falsification des données ait entraîné une contamination pendant la fabrication. La lettre indique que Clark a répondu lors d'une réunion à la mi-mars: "Nous ne voulons pas jouer avec Trulicity." Clark a alors menacé de retirer Mula de son poste à l'usine de Branchburg, selon la mise en demeure.

Reuters n'a pas pu confirmer de manière indépendante le rejet massif des commentaires de Trulicity ou de Clark sur la drogue ou Mula.

Le 28 mars, le jour où Mula a découvert que ses fichiers avaient disparu, Ruth s'est envolée pour Branchburg depuis le siège de Lilly à Indianapolis, selon les e-mails et les messages instantanés qu'il avait envoyés à Mula à l'époque. Une fois sur place, il lui a dit que son poste était supprimé.

Selon une lettre de notification du 28 mars que Mula a reçue de la société, le poste était supprimé en raison d'un besoin de réaffecter des ressources "pour être compétitif dans un nouvel environnement commercial". Mula s'est vu offrir une indemnité de départ d'environ 96 000 $ et la possibilité de postuler à un autre poste, selon la lettre du 28 mars et sa mise en demeure.

En novembre 2019, huit mois après le licenciement de Mula, des inspecteurs de la FDA se sont présentés à l'usine pour une inspection de routine.

Parmi une foule de problèmes cités par les inspecteurs : L'entreprise ne tenait pas de registres appropriés pour vérifier que ses systèmes de gestion de la qualité fonctionnaient conformément aux réglementations de la FDA - une préoccupation que Mula soulevait depuis plus de deux ans.

La FDA a signalé les problèmes avec sa désignation "Official Action Indicated".

Lors d'une inspection ultérieure qui a commencé en juillet 2020, la FDA a découvert des signes que Lilly minimisait systématiquement d'importants problèmes de fabrication, a déclaré Peter Calcott, consultant pharmaceutique et instructeur au programme d'extension de l'Université de Californie à Berkeley, parmi ceux qui ont examiné les dossiers de la FDA pour Reuters.

"En tant que patient, je suis plus inquiet à ce sujet", a déclaré Calcott.

En juillet 2020, par exemple, les inspecteurs de la FDA ont découvert que lorsque les tests de l'usine d'un médicament de traitement de la migraine appelé Emgality ont montré des problèmes, l'usine a répété ces tests jusqu'à ce qu'elle obtienne les résultats nécessaires pour terminer le processus de fabrication, selon les documents de la FDA examinés par Reuters.

Au cours de cette même inspection, la FDA a découvert que Lilly avait jeté un lot d'ingrédients médicamenteux qui avaient été utilisés de manière incorrecte en mai 2020, sans enquêter sur la question ni tenir de registres appropriés. Il n'est pas possible de dire à partir des documents expurgés quelle drogue était en cause.

Le vice-président de la fabrication de l'entreprise, qui n'est pas nommé dans le rapport de la FDA, a déclaré à l'agence que les travailleurs responsables "ne sont plus employés par l'entreprise" en raison de "la gravité du problème", ont écrit les inspecteurs.

Les enquêteurs de la FDA ont déclaré que l'incident de mai et l'absence d'enquête de suivi n'étaient pas un "événement isolé", comme ils l'avaient affirmé Lilly. Ils ont cité trois cas similaires rien qu'en 2020 et n'ont pas pu déterminer si l'entreprise avait résolu les problèmes, selon leur rapport d'inspection d'août.

En septembre, un mois après l'inspection de la FDA, Lilly a rédigé des points de discussion internes pour informer les employés des conclusions de l'agence et leur rappeler comment se conformer à la réglementation. Les travailleurs ont reçu pour instruction, par exemple, de ne pas utiliser de registres informels tels que des "notes autocollantes".

Lilly a affirmé dans le briefing qu'elle avait fait "des progrès considérables". Si des problèmes surgissent à nouveau, l'entreprise a conseillé aux employés de "parler".

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